13 de diciembre de 2002
Investigadores descubren gen que controla el miedo adquirido
Unos investigadores han descubierto el primer componente
genético de una vía bioquímica cerebral que
gobierna la impresión indeleble en la memoria de las
experiencias relacionadas con el miedo.
El gen identificado por los investigadores del Instituto
Médico Howard Hughes en la Universidad de Columbia codifica para
una proteína que inhibe la acción del circuito de
aprendizaje del miedo en el cerebro. La comprensión de
cómo esta proteína calma el miedo podría llevar al
diseño de drogas nuevas para tratar la depresión, el
pánico y los trastornos de ansiedad generalizada.
“Estos resultados revelan la base biol骻ica de lo que antes s髄o se hab韆 inferido a partir de estudios psicol骻icos 杚ue el miedo instintivo, ansiedad cr髇ica, es diferente del miedo adquirido”.
Eric R. Kandel
Los resultados fueron publicados en el número del 13 de
diciembre de 2002, de la revista Cell, por un equipo de
investigación que incluía a los investigadores del
Instituto Médico Howard Hughes Eric
Kandel, de la Universidad de Columbia, y Catherine
Dulac, de la Universidad de Harvard. El primer autor del
artículo fue Gleb Shumyatsky, estudiante posdoctoral en el
laboratorio de Kandel, en la Universidad de Columbia. Otros miembros
del equipo de investigación se encuentran en los Institutos
Nacionales de la Salud y en la Facultad de Medicina de Harvard.
Según Kandel, estudios anteriores indicaban que una
vía de señalización específica controlaba
el aprendizaje relacionado con el miedo, que ocurre en una
región del cerebro llamada amígdala. “Dados estos
análisis preliminares, quisimos utilizar una metodología
más sistemática para obtener una perspectiva
genética sobre el miedo adquirido”, dijo Kandel.
Una de las claves para realizar estos análisis
genéticos, dijo Kandel, fue el desarrollo de una técnica
para aislar y comparar los genes de células individuales, que
Dulac desarrolló en Columbia junto al investigador del HHMI Richard
Axel.
Shumyatsky aplicó esa técnica, denominada examen
genético de búsqueda diferencial en bibliotecas de ADNc
de una célula, a las células de ratón para
comparar la actividad genética de las células de una
región de la amígdala llamada núcleo lateral, con
las células de otra región del cerebro que no se piensa
que estén involucradas en el miedo adquirido. La
comparación reveló dos genes candidatos para el
aprendizaje relacionado con el miedo que están altamente
expresados en la amígdala.
Los investigadores decidieron realizar estudios adicionales en uno
de los genes, Grp, que codifica para una proteína corta
llamada péptido liberador de gastrina (GRP, por sus siglas en
inglés), porque encontraron que esta proteína tiene una
distribución inusual en el cerebro y se sabe que actúa
como un neurotransmisor. El análisis de Shumyatsky reveló
que el gen Grp se encontraba muy enriquecido en el núcleo
lateral y en otras regiones del cerebro que alimentan entradas
auditivas en la amígdala.
“El descubrimiento de Gleb de que este gen no sólo
estaba activo en el núcleo lateral, sino también en
varias regiones que se proyectaban hacia el núcleo lateral fue
interesante, porque sugirió que un circuito entero estaba
involucrado”, dijo Kandel. Shumyatsky luego demostró que
GRP es expresado por las neuronas excitatorias principales y que su
receptor, GRPR, es expresado por las interneuronas inhibitorias. Los
investigadores entonces emprendieron estudios en colaboración
con el coautor Vadim Bolshakov, de la Facultad de Medicina de Harvard,
para caracterizar las células de la amígdala que expresan
los receptores para GRP. Esos estudios llevados a cabo en cortes de
cerebro de ratón revelaron que GRP actúa en la
amígdala, excitando una población de interneuronas
inhibitorias en el núcleo lateral, que proporcionan
retroalimentación e inhiben a las neuronas principales.
Luego, los investigadores exploraron si la eliminación de la
actividad de GRP podría afectar la capacidad de aprender el
miedo, al estudiar una cepa de ratones knock-out que carecían
del receptor para GRP en el cerebro.
En los experimentos de comportamiento, primero entrenaron a los
ratones knock-out y a los ratones normales para asociar un sonido
neutral inicial con una descarga eléctrica desagradable
subsiguiente. Como resultado del entrenamiento, el ratón aprende
que el sonido neutral predice peligro. Después del
entrenamiento, los investigadores compararon el grado con el que las
dos cepas de ratones presentaban miedo cuando sólo eran
expuestas al mismo sonido –midiendo la duración de la
parálisis característica que los animales exhiben en
respuesta al miedo–.
“Cuando comparamos las cepas de ratones, observamos un aumento
importante del miedo adquirido en el ratón knock-out”,
dijo Kandel. Además, dijo, los ratones knock-out demostraron una
mejora en el proceso celular relacionado al aprendizaje, conocido como
potenciación a largo plazo.
“Es interesante que no vimos ninguna otra alteración en
estos ratones”, dijo. “No demostraron ninguna sensibilidad
al dolor creciente; ni exhibieron miedo instintivo creciente en otros
estudios de comportamiento. Por lo tanto, su defecto parecía ser
absolutamente específico al aspecto adquirido del miedo”,
dijo. Las pruebas de miedo instintivo incluyeron comparar cómo
los ratones normales y knock-out se comportaban en laberintos que los
exponían a ambientes provocadores de ansiedad, tales como
áreas abiertas o iluminadas.
“Estos resultados revelan la base biológica de lo que
antes sólo se había inferido a partir de estudios
psicológicos –que el miedo instintivo, ansiedad
crónica, es diferente del miedo adquirido–”, dijo
Kandel.
En estudios adicionales de comportamiento, los investigadores
encontraron que los ratones normales y knock-out no se diferenciaban en
las capacidades de aprendizaje espaciales que implican el hipocampo,
pero no la amígdala, demostrando genéticamente de esta
forma que estas dos estructuras anatómicas son diferentes en su
función.
Según Kandel, una mayor comprensión de la vía
de aprendizaje del miedo podría tener implicaciones importantes
para tratar los trastornos de ansiedad. “Dado que GRP
actúa disminuyendo el miedo, sería posible en principio
desarrollar drogas que activen el péptido, lo que representa una
metodología totalmente nueva para el tratamiento de la
ansiedad”, dijo. Sin embargo, recalcó, el descubrimiento
de la acción del gen Grp es sólo el principio de
un largo esfuerzo de investigación para revelar otros genes en
la vía de aprendizaje del miedo.
Más generalmente, dijo Kandel, la vía de aprendizaje
del miedo podría proporcionar un modelo animal inestimable para
todo un rango de enfermedades mentales. “A pesar de que
desearíamos, en última instancia, desarrollar modelos en
ratón para varias enfermedades mentales, tales como la
esquizofrenia y la depresión, esto es muy difícil de
realizar porque sabemos muy poco sobre las bases biológicas de
la mayoría de las formas de las enfermedades mentales”,
dijo. “No obstante, sabemos algo sobre los substratos
neuroanatómicos de los estados de ansiedad, incluyendo el miedo
crónico y el miedo agudo. Sabemos que se centran en la
amígdala”.
“Y a pesar de que no deseo exagerar el caso, con los estudios
de aprendizaje del miedo podríamos tener un comienzo excelente
para modelos animales de una enfermedad mental severa. Ya
sabíamos bastante sobre las vías nerviosas del cerebro
que están involucradas en el aprendizaje del miedo. Y ahora,
tenemos una forma para comprender los mecanismos genéticos y
bioquímicos subyacentes a esas vías”.
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